来源：中华结核和呼吸杂志
支气管扩张症(支扩症)是慢性气道感染性疾病，其特征性症状包括慢性咳嗽、咳痰及咯血等[1]。咯血并不少见且是患者求医甚至住院治疗的主要原因[2]。造成支扩症咯血的原因尚未完全清楚，可能包括气道炎症所致的血管通透性增高、动静脉瘘、用力咳嗽所致支气管动脉压力瞬时增高及机械性牵张所致支气管动脉破裂。
咯血具有较大的异质性，部分患者主诉咯血丝痰、血痰，部分出现危及生命的大咯血[3,4]。笔者发现，尽管其他症状不突出或疾病严重程度较低，但咯血对支扩症患者的生活质量影响较为显著，不少患者因频繁咯血而出现抑郁和焦虑[5,6]。与其他慢性呼吸系统疾病(如支气管哮喘、慢阻肺)相比，支扩症的药物或物理治疗手段有限[7]，疗效不够明确，目前支扩症患者的咯血以对症处理为主。我国现仍缺乏对支扩症的研究，对该病的认识来源于经验总结或国外的诊疗规范，因此，总结我国支扩症患者的发病特征，探讨咯血对支扩症的临床影响有重要意义。
对象与方法
1．对象：
收集年9月至年1月在本院治疗的例稳定期支扩症患者，剔除12例未签署知情同意书的患者，余例稳定期支扩症患者纳入研究，其中男56例，女92例，平均年龄44.6岁，咯血时间为1个月至50年，平均10.6年；入组前最近一次咯血时间为1个月至32年，平均1.4年。痰中带血46例(43%)，咯鲜血或痰中带血60例(57%)，26例(25%)曾出现大咯血。入组前半年使用过的药物分别为抗生素(54例，51%)、口服肾上腺素(13例，12%)、中成药物(8例，8%)、静脉滴注氨甲环酸(4例，4%)与蝮蛇凝血酶(1例，1%)，40例(38%)用药不详。行支气管动脉栓塞术与肺叶切除术者各3例(3%)。
将例支扩症患者分为咯血组和未咯血组。咯血组例，男36例，女70例，年龄平均45.6岁；未咯血组42例，男20例，女22例，平均年龄41.8岁。咯血组与未咯血组体重指数、发病年龄、支扩症病程、是否吸烟比较差异均无统计学意义(P0.05)。咯血组24h痰量中位数为20ml，未咯血组为5ml，两组比较差异无统计学意义(U＝，P＝0.05)。咯血组的支扩严重程度指数(BronchiectasisSeverityIndex，BSI)中位数为7.0，未咯血组为4.0，两组比较差异有统计学意义(U＝，P＝0.01)。最常见的病因为特发性(咯血组有48例，未咯血组20例)，其次为感染后发病(咯血组30例，未咯血组10例)。见表1。
采集既往病史，评价胸部影像学、肺功能、辣椒素激发试验相关的咳嗽敏感度及气道炎症特征。对患者进行1年随访以判断咯血能否预测支扩症急性加重的风险。支扩症的诊断基于入组前12个月内的胸部高分辨率CT结果。入选标准为至少4周内未出现支扩症急性加重。支扩症急性加重的定义：(1)≥2d内出现至少3次症状加重，明显超出日常变化范围：(2)咳嗽频率显著增加；(3)痰量或痰脓性显著增加；(4)呼吸困难；(5)活动耐量下降；(6)喘息；(7)发热(体温37.5℃)；(8)咯血；(9)X线胸片示肺部浸润影显著增加[8,9,10]。剔除标准：恶性肿瘤、近4周内患急性上呼吸道感染或使用过抗生素者。
本研究分成2部分，第一部分为横断面研究，探讨咯血与疾病严重程度的相关性；第二部分为前瞻性研究，探讨咯血与支扩急性加重的关系。本研究方案经广州医院伦理委员会批准(审批号：医伦审年第33号)。受试者均在入组前签署知情同意书。
2．方法：
记录患者是否曾咯血、大咯血及咯血方式(痰中带血、整口鲜血或以上两者均有)；首次咯血至今的时间；最近一次咯血至今的时间；入组前近半年内使用过的药物种类。
因咯血的信息源自患者回忆，咯血量无法判断或分析。由于病历主要记载咯血量较大的事件，较轻微的咯血事件记录不完整，部分患者甚至遗失病历记录本，本研究无法分析患者既往咯血频率与临床指标的相关性。
评估支扩症病因学、气道细菌谱、气道炎症、支扩症急性加重、肺功能、辣椒素激发试验评估咳嗽敏感度、气道炎症指标(IL－1β、肿瘤坏死因子－α、IL－6、IL－8)的方法见文献[8,9,10,11,12]。在本研究中，若支扩症症状(慢性咳嗽、咳黏液或脓性痰等)出现于肺部感染性疾病(结核、百日咳、麻疹、肺炎)之后，且患者主诉的病史符合疾病发病特征，则研究者认定感染为支扩症的病因[11]。细菌定植是指患者在1年内至少相隔3个月的2次痰培养能够分离出同一种机会性致病菌[9]。
支扩症患者于入组后填写包含特征、症状、医疗资源使用情况及吸烟史等信息的问卷。研究人员对入组前12个月内的胸部高分辨率CT进行评分(改良Reiff评分)。按美国与欧洲呼吸学会指南的要求，测定用力肺活量与弥散功能[8]。在入组当天采集新鲜痰液，将合格痰标本在2h内运送至细菌室进行痰培养[8]。将新鲜痰液进行高速离心，制取痰溶胶以行炎性因子检测[9]。使用梯度倍增浓度的辣椒素进行咳嗽敏感度测试[10]。使用支扩严重程度指数(BSI)评估支扩症的严重程度[13]。BSI是支扩症病情严重程度的综合评估指标，包括年龄、近1年内支扩症急性加重的次数以及入院治疗的次数、肺部受累肺叶数、FEV1占预计值%、铜绿假单胞菌定植、其他机会致病菌的定植及英国改良医学委员会呼吸困难评分。
研究者对患者进行随访(约3个月1次)，采集其后1年随访期间支扩症急性加重的情况。
3．统计学处理：
使用SPSS16.0(美国SPSS公司)与GraphpadPrism5.0(美国Graphpad公司)软件分析数据。对计量指标进行正态性检验，正态性分布数据使用均数±标准差，偏态分布数据使用中位数(四分位间距)。对两组间计量指标的比较用独立样本t检验或非参数检验。对两组的计数指标用卡方检验。将两组比较有显著性差异的指标纳入logistic回归模型，分析咯血的危险因素。危险因素用比值比与95%可信区间进行描述。使用Cox回归模型分析患者入组后急性加重的风险(校正年龄、性别、吸烟状况和BSI)。P0.05定义为差异有统计学意义。
结果
1．药物使用情况：
咯血组入组前6个月曾用药主要为化痰药(81例，76%)、低剂量大环内酯类抗生素(46例，43%)及吸入性皮质激素(16例，15%)；未咯血组入组前6个月曾用药主要为化痰药(28例，67%)、低剂量大环内酯类抗生素(17例，41%)及吸入性皮质激素(14例，33%)。除吸入性皮质激素使用两组比较差异有统计学意义(χ2＝6.19，P＝0.01)外，两组化痰药(χ2＝1.47，P＝0.22)及低剂量大环内酯类抗生素(χ2＝0.10，P＝0.75)的使用情况比较差异无统计学意义。
咯血组在入组前2年内因治疗急性加重而静脉滴注抗生素29例(27%)，住院治疗44例(42%)，口服抗生素26例(25%)；未咯血组因治疗急性加重而静脉滴注抗生素8例(19%)，住院治疗8例(19%)，口服抗生素17例(41%)。两组应用其他医疗资源情况相近。
2．并发症：
咯血组合并焦虑42例(40%)，合并抑郁31例(29%)；未咯血组合并焦虑13例(31%)，合并抑郁11例(26%)，两组比较差异无统计学意义(χ2值为0.97和0.14，均P0.05)。咯血组合并系统性疾病44例(42%)，未咯血组8例(19%)。见表2。
3．胸部高分辨率CT特征：
咯血组肺叶受累的中位数为4.0个，高分辨率CT评分中位数为7.0分，胸部CT提示存在囊状支扩67例(63%)，肺部空洞形成52例(49%)；未咯血组肺叶受累的中位数为3.0个，高分辨率CT评分中位数为5.0分，胸部CT提示存在囊状支扩的患者15例(36%)，肺部空洞形成10例(24%)。除受累肺叶数(U＝，P＝0.05)外，两组高分辨率CT评分(U＝，P＝0.02)、胸部CT提示存在囊状支扩(χ2＝9.20，P0.01)及空洞形成(χ2＝7.88，P0.01)比较差异均有统计学意义。
咯血组支扩以中下叶为主76例(72%)，肺气肿18例(17%)，通气不均68例(64%)，肺不张32例(30%)，CT提示双肺均存在支扩88例(83%)，肺部炎症浸润影99例(93%)；未咯血组支扩以中下叶为主29例(69%)，肺气肿9例(21%)，通气不均27例(64%)，肺不张8例(19%)，CT提示双肺均存在支扩33例(79%)，肺部炎症浸润影35例(83%)。两组胸部CT表现为中下叶为主支扩(χ2＝0.10，P＝0.75)、肺气肿(χ2＝0.40，P＝0.53)、通气不均(χ20.01，P＝0.99)、肺不张(χ2＝1.90，P＝0.17)、CT提示双肺均存在支扩(χ2＝0.40，P＝0.23)及肺部炎症浸润影(χ2＝3.56，P＝0.06)比较，差异均无统计学意义。此外，只有柱状支扩的患者咯血的发生率较低，但支扩症受累肺叶的分布特征对咯血的影响不明显(表3)。
4．肺功能：
咯血组用力肺活量(forcedvitalcapacity，FVC)为(77.3±20.6)%，FEV1为(70.3±23.8)%，FEV1与FVC之比为76.6(14.5)%，一氧化碳弥散量为(87.9±19.6)%，而咯血组的FVC为86.8(23.2)%，FEV1为(70.3±24.2)%，FEV1/FVC为(70.0±13.9)%，一氧化碳弥散量为(92.7±13.9)%。两组FVC(U＝，P＝0.20)、FEV1(t0.01，P＝0.99)、FEV1/FVC(U＝，P＝0.07)以及一氧化碳弥散量(t＝1.37，P＝0.17)比较差异均无统计学意义(表3)。
5．痰细菌学：
咯血组铜绿假单胞菌定植并首次分离出铜绿假单胞菌35例(33%)；未咯血组铜绿假单胞菌定植4例(10%)，首次分离出铜绿假单胞菌17例(41%)。咯血组铜绿假单胞菌定植病例显著高于未咯血组(χ2＝8.70，P0.01)，两组首次铜绿假单胞菌分离率比较差异无统计学意义(χ2＝2.95，P＝0.23)。
咯血组无致病菌定植65例(61%)，分离出共生菌45例(43%)；未咯血组无致病菌定植34例(81%)，分离出共生者20例(48%)。见表3。
6．痰炎症因子与咳嗽的敏感度：
咯血组痰IL－1β含量的中位数为17.9μg/L，肿瘤坏死因子－α含量的中位数为8.0μg/L，IL－6含量的中位数为1.9μg/L，IL－8含量的中位数为.0μg/L；未咯血组上述指标分别为23.5、11.9、2.8和.0μg/L，两组比较差异均无统计学意义(U值为～，均P0.05)。
此外，咯血组辣椒素激发试验C5的几何均数为77.0μmol/L，C2几何均数为14.1μmol/L；咯血组分别为.3和30.0μmol/L，前者两组比较差异有统计学意义(U＝，P＝0.02)，而后者比较差异无统计学意义(U＝，P＝0.09)。见表3。
7．入组前后支扩症急性加重的风险：
尽管咯血组在入组前支扩症急性加重的风险更高，但差异无统计学意义。经过性别、年龄、吸烟状况及BSI校正后，该结论仍成立(表4)。
1年随访期间两组发生支扩症急性加重的风险经性别、年龄、吸烟状况及BSI校正后，咯血组急性加重的风险高于未咯血组(咯血组61例，未咯血组18例出现过急性加重；χ2＝16.06，P＝0.03)。见图1。
图1咯血对入组后1年内支扩急性加重风险的影响
8．支扩症咯血的危险因素：
在一元分析模型中，24h痰量10ml(咯血组66例，未咯血组18例，比值比为2.20，95%可信区间为1.06～4.55，χ2＝4.62，P＝0.03)、BSI≥6(咯血组62例，未咯血组13例，比值比为3.14，95%可信区间为1.47～6.72，χ2＝9.13，P0.01)、CT提示存在囊状支扩(咯血组67例，未咯血组15例，比值比为3.09，95%可信区间为1.47～6.51，χ2＝9.20，P0.01)、肺部空洞形成(咯血组52例，未咯血组10例，比值比为3.08，95%可信区间为1.38～6.90，χ2＝7.88，P0.01)、咳嗽敏感度增高(咯血组45例，未咯血组7例，比值比为3.90，95%可信区间为1.59～9.55，χ2＝9.67，P0.01)、铜绿假单胞菌定植(咯血组35例，未咯血组4例，比值比为4.68，95%可信区间为1.55～14.17，χ2＝7.39，P0.01)均为咯血的危险因素。但在多元回归模型中，仅有胸部CT提示存在囊状支扩(咯血组67例，未咯血组15例，比值比为2.84，95%可信区间为1.00～8.14，P＝0.05)是支扩症患者咯血的危险因素。见表5。
讨论
本研究中超过70%的支扩症患者既往曾出现过咯血。与未咯血患者比较，咯血组的疾病严重程度(BSI、24h痰量、静脉滴注抗生素、住院治疗、高分辨率CT评分、囊状扩张及铜绿假单胞菌定植的比例)更高。囊状支扩与咯血症状的相关性密切。咯血组患者在随访期中急性加重风险显著高于未咯血组。
文献报道，吸入β2－受体激动剂或M受体拮抗剂的支扩症患者，其咯血的风险增高[14,15]，提示某些药物可增加咯血的风险。受研究设计的限制，作者未正面回答支扩症咯血的原因，咯血对支扩症患者的影响也不得而知。现已明确，支扩症是咯血的重要病因[2]，尽管非大咯血不影响患者的长期预后[16]，但部分患者因咯血而出现抑郁或焦虑[6]。咯血可引起失血性休克甚至死亡[17]，故对咯血应进行积极的干预。究竟咯血是支扩症的伴随症状，还是疾病活动的表现？目前仍不明确。
支扩症临床表现复杂，包括干性咯血(无痰或痰量很少，支扩症多出现在中上肺，支扩症急性加重频率可能较少)。本研究发现只有柱状支扩症的患者咯血比例少，这间接反映支气管结构破坏程度轻对咯血的影响较小。此外，本研究未发现支扩症的病变肺叶所在部位、24h痰量与咯血的相关性。如前文所述，引起支扩症患者咯血的原因可能包括血管通透性增高、动静脉瘘、支气管动脉压力瞬时增高及机械性牵张等。咯血量较少(如痰中带血)考虑与血管通透性增高有关，咯血量大(如大咯血)更有可能与动静脉瘘及机械性牵张相关。笔者把痰中带血及明显咯血归类为"咯血组"，以减少目前缺乏分类标准对本研究结果的潜在影响。因咯血是支扩症患者的常见症状，临床实践中往往没有详细记录咯血的细节(包括起止时间、量、颜色、治疗过程、转归)，咯血次数难以从原始资料中准确提取，而且在咯血较为频繁的患者中回忆偏倚更为显著，故目前暂时无法分析咯血量及次数与支扩症病情严重程度的相关性。
本研究发现，咯血不仅是支扩症的常见症状，也间接反映了支扩症的严重程度，还能预测支扩症患者的预后。在临床实践中，呼吸科医生应注意系统评估主诉曾有咯血支扩症患者的疾病严重程度，给予相应的药物或物理治疗，并应密切随访反复咯血的患者。尽管目前尚缺乏支扩症特效药物，但积极干预将有利于缓解症状并改善预后[18,19]。
为何咯血与支扩症患者的病情与急性加重风险密切相关？笔者基于本研究设计尚无法确切回答。但咯血患者的痰量更多、肺部受累情况更重、囊状支扩症比例更高，这均提示气道炎症、肺部解剖结构异常(牵拉等)均是咯血的重要诱因。此外，不少患者在急性加重时伴有咯血症状；在未达到急性加重标准的咯血事件中，部分患者需到急诊科或住院治疗，这均有助于解释上述相关性。两组痰炎性因子水平无统计学差异，可能与患者入组时已处于临床稳定期及气道炎症处于较低水平有关。
目前对支扩症咯血的治疗方案有限，临床医生应根据主诉与体征综合评估。对咯血量较多、较频繁的患者，需判断出血部位以制定治疗方案。支气管动脉栓塞术对支扩症咯血的疗效较佳；对内科治疗失败的顽固性咯血，手术切除病变最严重的肺叶不失为一种选择[20,21]。非大咯血患者是否应用抗生素仍有争论。本研究虽未回答治疗咯血能否带来远期临床获益这一关键问题，但为干预反复咯血提供理论基础。
本研究仅为单中心研究，今后需通过全国多中心研究以验证结论；咯血的定义较主观，受患者的回顾性资料限制，无法确定既往咯血的量或次数与疾病严重程度的相关性；未记录随访期间的咯血情况，无法判定既往咯血史是否为今后咯血的危险因素；本研究结论不一定适合外推至曾出现危及生命的大咯血患者中；无法回答支扩症咯血的原因及如何干预。
中国支扩症患者咯血症状的比例较高，与疾病严重程度相关，且可能预测今后急性加重风险。医生需系统评估咯血患者的疾病严重程度与急性加重史，以判断是否需要强化治疗。今后有必要探讨咯血治疗手段(抗生素、止血治疗)的疗效与患者的预后。
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编辑：锦云医药
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