研究概述
骨折是老年人常见的公共健康问题。随着人类寿命的延长，预计全球髋骨骨折患者将从年的万例增加到年的万例。中老年人骨折的致死、致残率极高，近期一项队列研究显示，22.8%的患者在髋部骨折后1年内死亡；且髋部骨折后住院治疗的32%~80%的幸存者可能会经历永久性残疾。因此，识别潜在的可逆转的骨折风险因素至关重要。
ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）摄入量与骨折风险之间研究结果目前仍存在争议。女性健康倡议研究报道称，ω-3PUFAs膳食摄入量与总骨折风险之间存在中度正相关；而在Framingham心脏研究中，摄入植物源α-亚麻酸可降低髋部骨折风险；在另外两项来自美国的队列研究中，海洋ω-3PUFAs和α-亚麻酸摄入量与髋部骨折风险无明显相关性。尽管膳食中ω-3PUFA摄入量与骨折风险之间研究结果不尽相同，但血浆或红细胞中ω-3PUFA浓度与骨折风险始终呈负相关。膳食中ω-3PUFA摄入与健康风险的关联很有可能被同一食物来源中的其他营养成分和烹饪方法所影响。
鱼油补充剂由海产品来源的长链ω-3PUFA组成，包括EPA和DHA。研究已证实，鱼油补充剂可降低心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）的风险，但其与骨折风险之间的相关性仍不清楚。此外，遗传倾向也会影响鱼油对个体的有益作用。因此，该研究纳入近50万英国成年人，评估了在有/无骨折史的个体中，习惯性使用鱼油补充剂和意外骨折风险或复发性骨折之间的关联，及其余遗传易感性之间的潜在相互作用。该研究结果发表于最新的《AmJClinNutr》杂志上。
研究方法
该研究为一项前瞻性队列研究，纳入了至年在英国招募的约50万名40~69岁的受试者。在对名受试者的数据进行筛选后，排除了退出研究（n=43）和基线时鱼油使用数据缺失（n=）人群，最终纳入名受试者（图1）。
图1.受试者筛选流程图
参加基线评估的受试者需要完成一份关于习惯性使用膳食补充剂的问卷，将习惯性鱼油定义为0=未使用和1=使用。基线问卷包括年龄、性别、种族背景、家庭收入、吸烟状况、酒精摄入、体育活动、主要食物类别的摄入量、其他膳食补充剂、激素替代疗法和绝经状态（仅限女性），及总体健康评级，包括糖尿病史，心血管疾病（心脏病发作，心绞痛，中风）或癌症病史等，用来校正混杂因素。
基于以往GWAS中发现的SNPs，建立骨折和ω-3PUFAs的遗传风险评分（geneticriskscore，GRSs）。骨折-GRS来源于英国生物样本库（n=）中鉴定的14个SNP，并成功地在23andMe研究人群中复制（n=）。每个骨折SNP的权重（β系数）来自于英国生物银行和23andMe研究的荟萃分析。ω-3PUFA-GRS是基于基因组流行病学联盟心脏与衰老研究队列中的6个SNP创建。GRS采用加权法计算。根据风险等位基因的数量，个体SNPs分别取值0、1、2。加权GRS=β1×SNP1+β2×SNP2+…+βn×SNPn。然后根据GRS分型将受试者分为低、中、高骨折遗传倾向或高循环浓度ω-3PUFAs的3组。
骨折根据ICD-10代码确定。发生在颅骨、面部、手部和足部的骨折，以及恶性肿瘤引起的病理性骨折、非典型股骨骨折、假体周围骨折和愈合骨折被排除在本次分析之外。由于髋骨和椎骨最有可能是由于低骨密度造成骨折，因此，该研究中将髋关节、椎骨和其他部位骨折作为特定部位骨折进行分析。在研究受试者中，名基线时未发生骨折的受试者被纳入了首次骨折分析，名基线就诊前有骨折史的人被纳入了复发性骨折的二次分析（图1）。
研究结果
表1为按有/无骨折史及是否服用鱼油补充剂分组的受试者基线特征。基线时没有骨折史的受试者中，53.9%是女性，平均年龄为56.5岁，有31.4%的受试者有服用鱼油补充剂的习惯。与不服用鱼油的受试者相比，服用鱼油的受试者年龄更大，更倾向于是女性和欧洲白人，BMI和站立身高较低，体育活动水平较高，吸烟的可能性更低，饮食模式更健康，饮酒更频繁，糖尿病患病率较低，但癌症患病率更高。
表1.英国生物样本库受试者使用鱼油补充剂的基线特征
该研究中位随访时间为8.1年（IQR7.4~8.8年）。在随访期间，名基线时无骨折史的受试者出现例骨折，其中，例髋部骨折、例椎体骨折、例其他骨折。如表2所示，无论是否校正混杂因素，鱼油补充剂的使用与骨折总发生率，及髋关节、椎骨和其他骨折的发生风险均呈显著负相关。在校正了人口统计学和生活方式、饮食摄入、其他补充剂使用和健康状况（模型3）后，与鱼油使用相关的HR分别为：总骨折发生风险0.93（95%CI0.89~0.97；P0.）、髋部骨折发生风险0.83（95%CI0.75~0.92；P0.）、椎骨骨折发生风险0.85（95%CI0.72~0.99；P=0.）和其他骨折发生风险0.95（95%CI0.91~0.99；P=0.01）。
表2.鱼油补充剂与骨折发生率和复发风险的相关性
基线时有骨折史的名受试者中，骨折复发共例，其中，例为髋骨骨折复发、例为椎骨骨折复发、例为其他骨折复发，中位随访时间为8.0年（IQR7.3~8.8年）。如表2所示，鱼油的使用显著降低了总骨折、椎体骨折和其他骨折的复发风险，校正后的HR分别为：总骨折发生风险0.88（95%CI0.82~0.96；P=0.），椎体骨折发生风险0.64（95%CI0.46~0.88；P=0.）和其他骨折发生风险0.87（95%CI0.80~0.94；P=0.）。鱼油的使用与髋部骨折复发之间无显著相关性（HR=1.06；95%CI0.86~1.30；P=0.59）（表2）。
上述相关性也可在各亚组中观察到，且在更频繁饮酒和服用维生素D补充剂的受试者相关性更强（P-interaction：0.01和0.03）（图2）。通过观察鱼油和维生素D补充剂在完全性骨折中的相互作用，根据未服用维生素D补充剂的受试者的基线血清维生素D浓度进一步探讨鱼油补充剂与骨折的相关性。研究发现基线血清维生素D浓度与总骨折风险呈负相关（HR/1-SD增量=0.93；95%CI0.91~0.95），总骨折发生率随着血清维生素D水平浓度增加而逐渐降低（下三分位数HR=0.90，95%CI0.83~0.99；中三分位数HR=0.94，95%CI0.87~1.01；上三分位数HR=1.03，95%CI0.96~1.11，P-interaction=0.）（图2）。
图2.鱼油补充剂与潜在危险因素导致的完全性骨折风险的关联校正混杂因素后，骨折-GRS而非ω-3PUFA-GRS与总骨折发生风险呈显著正相关（骨折-GRSHR/1-SD增量=1.15；95%CI1.13~1.17；ω-3PUFA-GRSHR/1-SD增量=1.01；95%CI0.99~1.03）。鱼油补充剂与骨折-GRS在骨折总发生率（P-interaction0.）、椎骨骨折发生率（P-interaction=0.01）和其他骨折发生率（P-interaction=0.）方面存在显著交互作用，但对髋部骨折发生率没有影响（P-interaction=0.42）。鱼油补充剂与总骨折发生率的负相关在骨折-GRS最高三分位数的受试者中更为明显（HR=0.87；95%CI：0.81~0.93），高于中三分位数（HR=0.91；95%CI：0.85~0.98），但在最低三分位数（HR=1.03；95%CI：0.96~1.11）无显著相关性（图3）。然而，ω-3PUFA-GRS与鱼油补充剂在任何骨折部位均无显著交互作用（P-interaction均≥0.27）。
图3.通过骨折-GRS三分位数评估鱼油补充剂与意外骨折的关系
研究总结
综上所述，习惯性使用鱼油补充剂可显著降低骨折总发生率和复发风险，在基因风险高的个体中比基因风险低的个体中更明显。因此，补充鱼油对骨折高遗传风险人群的早期营养干预有重要意义。
参考文献：
[1]ZhendongMei,Guo-ChongChen,JianyingHu,etal.Habitualuseoffishoilsupplements,geneticpredisposition,andriskoffractures:alargepopulation-basedstudy.AmJClinNutr.,nqab.Onlineaheadofprint.
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